Myönnetyt avustukset

Euroopassa diagnosoidaan vuosittain noin 5000 akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) tapausta lapsilla ja nuorilla. Nykyhoidolla noin 80 % T-ALL:sta ja 90 % B-ALL:sta voidaan parantaa, mutta hoito on pitkä ja sillä on merkittäviä haittavaikutuksia. Tutkimushankkeemme tavoitteena on kehittää tehokkaampia ja vähemmän toksisia yhdistelmä- ja immunologisia hoitoja. Etsimme ja optimoimme uusia B- ja T-solureseptorien signalointireitteihin ja leukemiasolujen aineenvaihduntaan pureutuvia lääkehoitoja, valjastamme elimistön oman immuunipuolustuksen tehostamaan hoitovastetta ja käytämme moniulotteista dataa potilaskohtaisena karttana hoidon vastetta ennustavalle tekoälymallille. Hankkeen tuloksilla pyritään vähentämään hoidon aiheuttamia haittoja, parantamaan leukemian ennustetta ja lisäämään tietoa taudin biologiasta.

Neurologiset sairaudet, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tauti, ovat merkittävä taakka sairastuneille ja maailmanlaajuisesti suuri sosioekonominen haaste. Näihin sairauksiin ei ole hoitoja, jotka pysäyttäisivät taudin etenemisen.  Monissa neurologisissa rappeumataudeissa on vikaa solujen kierrätysprosessissa, jota kutsutaan autofagiaksi. Hankkeen tavoitteena on tutkia hiljattain löydettyä potilasryhmää, jolla on geenivirheiden vuoksi puutteita autofagiassa. Tavoitteena on ymmärtää, miten nämä potilaat  onnistuvat selviytymään ilman tätä keskeistä kudosten ylläpitoon liittyvää mekanismia. Tutkimuksella pyritään löytämään uutta tietoa ja hoitokohteita, jotka voisivat auttaa torjumaan rappeumatauteja. 

Tässä projektissa tutkimme solujen RNA:n laskostumiseen vaikuttavia tekijöitä paksusuolen syövässä. Kartoitamme solun sisäisiä RNA-rakenteita, määritämme RNA-proteiinivuorovaikutusten merkitystä syöpäsolujen RNA:n laskostumisessa sekä selvitämme onkogeenisten RNA-rakenteiden vaikutusta geenien ilmenemiseen. Näiden tietojen perusteella kehitämme molekyylejä, joilla voimme muuttaa RNA:n laskostumista syöpäsoluissa ja siten muuttaa geenien ilmenemistä. Tämä projekti voi mahdollistaa uudentyyppisten syöpälääkkeiden kehittämisen, jotka perustuvat syöpäsolujen RNA-rakenteiden ohjaamiseen, ja joilla voi olla laajasti sovelluksia paksusuolen syövän lisäksi useiden muiden sairauksien kohdalla.

Paksu- ja peräsuolen syövät ovat toiseksi yleisin syöpään liittyvä kuolinsyy, ja niiden tehokkaammalle hoidolle on suuri tarve. Syöpäkasvaimen mikroympäristön solut, kuten fibroblastit, eivät ole syöpäsoluja eivätkä perinteisten syöpälääkkeiden kohteena. Fibroblastit kuitenkin säätelevät kasvaimen kehittymistä ja ovat siksi lupaava kohde uusille syöpälääkkeille. Syöpäkasvaimesta on tunnistettu erilaisia fibroblastiryhmiä, joiden vaikutukset syöpään ovat huonosti tunnettuja. Tässä työssä tutkitaan mekanismeja, jotka aktivoivat fibroblastien toimintaa paksu- ja peräsuolen syövän aikana. Tavoitteena on karakterisoida mikroympäristön erilaiset fibroblastit ja tunnistaa syövälle suotuisia sidekudoksen ominaisuuksia. Tuloksia voidaan hyödyntää uusien, fibroblasteihin kohdentuvien syöpähoitojen kehittämisessä sekä sairauden ennaltaehkäisyssä perinnöllisesti alttiissa väestössä.

Tässä tutkimuksessa selvitetään mekanismeja, jotka säätelevät miesten sukusolujen, siittiöiden, toimintaa elämän ylläpitäjinä ja ylisukupolvisen tiedon välittäjinä. Tutkimuksemme painopisteenä on miesten sukusolujen epigenomi, eli geenien luentaa säätelevä geenien toimintaympäristö, ja sen säätely ja vaikutukset siittiön toimintaan. Siittiön epigenomilla on tärkeä merkitys hedelmällisyyden säätelyssä, ja epigenomin muutoksilla voi olla myös ylisukupolvisia vaikutuksia jälkeläisiin. Tutkimuksemme auttaa meitä ymmärtämään sekä hedelmättömyyden syitä, että isän ympäristöaltisteiden ja elintapojen merkitystä jälkeläisten terveyteen, aukaisten näin uusia mahdollisuuksia tautien diagnosointiin ja ennaltaehkäisyyn.

Kaksijuoste-RNA-virukset infektoivat laajasti eliökunnan eri ryhmiä bakteereista, sieniin, kasveihin ja eläimiin. Ryhmään kuuluu monia merkittäviä taudinaiheuttajia, kuten lampaan sinikielivirus, riisin kääpiövirus ja ihmisen rotavirus. Laajasta isäntäkirjosta huolimatta nämä virukset ovat toiminnallisesti ja rakenteellisesti samankaltaisia. Tässä hankkeessa tutkimme cystoviruksiin kuuluvia kaksijuoste-RNA-viruksia ja hyödynnämme kryo-elektronimikroskopiaa (kryo-EM) virusten elinkierron keskeisten vaiheiden kolmiulotteiseen kuvantamiseen molekyylitasolla. Tulokset valottavat biologisten kalvorakenteiden dynamiikkaa ja evolutiivisia lähtökohtia. Uusi tieto elinkierrosta tukee myös cystoviruksiin pohjautuvien bioteknisten sovellusten kehittämistä.

Tämän projektin tavoitteena on selvittää aivojen tiedonkäsittelyn biokemiallista perustaa. Projektissa keskitytään synapsien aktivoinnin seurauksena rakenteellisesti muuttuvien prionin kaltaisten proteiinien toiminnan selvittämiseen. Tutkimme, kuinka prionin kaltaiset proteiinit muodostavat biomolekulaarisia kondensaatteja muistin muodostumisen kokeellisissa malleissa ja niiden merkitystä proteiinisynteesin aktivaatiossa. Tämä työ antaa uutta tietoa synapseissa tapahtuvasta biokemiallisesta tiedonkäsittelystä ja tarjoaa uusia näkökulmia prionin kaltaisten proteiinien ja muistin heikkenemiseen liittyvien hermostorappeumasairauksien välisestä yhteydestä.

Luomme projektissa optogeneettisiä työkaluja nisäkässoluihin ja sovellamme niitä rintasyöpämalleihin. Optogenetiikka on tutkimusala, jossa solujen prosesseista tehdään valo-ohjattavia. Luomamme optogeneettiset työkalut perustuvat punaista valoa aistivien bakteerifytokromien toimintaan ja mahdollistavat punaisella valolla laukaistavan syöpäsolujen ohjelmoidun solukuoleman, apoptoosin. Tutkimme projektissa myös näiden apoptoosityökalujen toimivuutta rintasyöpäsolumalleissa ja sovellettavuutta syöpähoitoihin. Kehittämämme työkalut tarjoavat vaihtoehdon nykyisille kajoaville syövänhoitokeinoille, sillä niitä voidaan kontrolloida punaisella valolla potilaan ihon läpi. Työkaluilla on myös lukuisia mahdollisia käyttökohteita perustutkimuksessa, bioteknologiassa ja biolääketieteessä.

Hankkeessa kehitetään bioinformaattisia työkaluja ja koneoppimista virusten tunnistamiseen ja karakterisointiin. Perinteiset menetelmät eivät aina tunnista uusia tai harvinaisia viruksia sekvenssitiedon puuttuessa. Hyödynnämme aiemmin kehitettämiämme menetelmiä, joilla voidaan lukea ja analysoida näytteiden nukleiinihapot ja tunnistaa virusperimät ilman ennakko-oletuksia myös tuntemattomista viruksista. Kehitämme metagenomiikan analyysimenetelmiä ja intuitiivista käyttöliittymää kliinisten ja ympäristönäytteiden tutkimiseen sekä virusten rakenteen ja toiminnan muutosten ennustamista sekvenssidatasta. Tavoitteena on nopea ja luotettava analyysimenetelmä uusien ja epätyypillisten viruspatogeenien tunnistamiseen, mikä edistäisi myös kontrollitoimia.

Monet neuropsykiatriset sairaudet saavat alkunsa varhaiskehityksen aikana, ja niiden taustalla ajatellaan olevan kehityksellisiä poikkeavuuksia aivojen toiminnassa. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään eläinmallien sekä uusimpien tutkimusmenetelmien avulla sitä, miten varhaisiän stressi vaikuttaa emotionaalista käyttäytymistä säätelevien hermoverkkojen kehitykseen ja toimintaan. Lisäksi pyrimme testaamaan uusia keinoja, joiden avulla epänormaali kehitys voitaisiin estää. Tutkimuksen tulokset auttavat ymmärtämään lapsuusaikana kehittyvien keskushermostosairauksien syntymekanismeja sekä edesauttavat uusien kohdennettujen hoitojen kehitystyötä. 

RNA-virukset aiheuttavat suuren osan uusista ja laajalle leviävistä tautiepidemioista. Hankkeen tavoitteena on saavuttaa kattava kuva isäntäsolun ja viruksen vuorovaikutuksesta tunnistamalla ne isäntäproteiinit, jotka avustavat viruksen lisääntymisessä. Pyrimme ymmärtämään tarkasti ne tehtävät, joita kukin isäntäsolun proteiini suorittaa viruksen lisääntymisen aikana. Proteiinit voivat avustaa vaikkapa solun kalvorakenteiden muokkauksessa, sillä virukset rakentavat solukalvoista itselleen suojaisia lisääntymisrakkuloita. Virukselle tärkeät isännän proteiinit ovat hyviä kohteita uusille lääkeaineille, jotka voisivat laajakirjoisesti estää useampaa virusryhmää.

Neurodegeneratiivisten muistisairauksien diagnostiikka ja kehitteillä olevat hoitovaihtoehdot perustuvat patologisten proteiinikertymien (kuten beta-amyloidi) ja varhaisten kliinisten oireiden (lievä kognitiivinen heikentyminen, MCI) osoittamiseen. Kuitenkin merkittävällä osalla ikääntyneistä on aivoissa esimerkiksi beta-amyloidikertymiä ja aivo-selkäydinnesteen merkkiaineiden muutoksia, vaikka heille ei tule kehittymään muistisairautta. Myöskään kaikki yksilöt, joilla on MCI, eivät lopulta sairastu etenevään muistisairauteen. Siksi tarvitaan uusia lähestymistapoja neurodegeneratiivisten muistisairauksien diagnostiikkaan, ennusteen arviointiin, hoitoon ja hoidon vasteen seurantaan.

Hermovälittäjäainejärjestelmien häiriöt ovat ensimmäisiä havaittavia muutoksia neurodegeneratiivisissa muistisairauksissa ja nämä muutokset tapahtuvat ennen havaittavaa aivojen rappeutumista. Hermovälittäjäainejärjestelmien muutoksia voidaan mitata transkraniaalisella magneettistimulaatiolla (TMS). Lisäksi aiemmat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että näitä muutoksia voidaan lievittää Alzheimerin tautia sairastavien aivoissa käyttämällä transkraniaalista vaihtovirtastimulaatiota (tACS).

Tämä hanke tarjoaa uusia työkaluja neurodegeneratiivisten muistisairauksien varhaiseen havaitsemisen ja ennusteen arviointiin yhdistämällä TMS-mittauksia, uusia biomarkkereita ja globaaleja aivojen sähköisen toiminnan analyysejä. Lisäksi tavoitteenamme on osoittaa tACS:n teho yhtenä hoitovaihtoehtona neurodegneratiivisissa muistisairauksissa.

Skitsofreniaa (SCZ) sairastaa 1 % väestöstä, ja sen taustalla on ylimääräinen striataalinen dopamiini (DA). Ei kuitenkaan tiedetä, mikä lisää aivojen DA:a SCZ:ssä, jonka takia tehokasta hoitoa ei pystytä määrittelemään. Äskettäin laboratorioni havaitsi, että yhden vahvimman DA-neuronien toimintaa tehostavan proteiinin GDNF:n ylimäärä aiheuttaa todennäköisesti ylimääräistä DA:a 20 %:lla SCZ-potilaista, mikä mahdollistaa uusien lääkkeiden ja biomarkkerien kehittämisen. Seuraavien neljän vuoden tutkimuksellani on kolme päätavoitetta. Ensinnäkin pyrin kehittämään lääkekandidaateistamme patentoitavia versioita jotka voidaan viedä kohti kliinisiä tutkimuksia. Toiseksi pyrin ryhmittelemään paremmin SCZ-potilaita joilla GDNF tasot ovat korkeat parantaakseni ymmärrystä liiallisesta GDNF-ohjatusta SCZ:stä. Kolmanneksi pyrin määrittelemään biomarkkerit sairauden ja nykyisen hoidon arvioinnille keskittyen SCZ-potilaisiin joilla GDNF tasot ovat korkeat.

Kreatiini, jota aivot ja sydän lihas käyttävät erityisen paljon on elintärkeä solujen energian tuotannossa. Erikoisesti moniin aivojen ja sydämen sairauksiin liittyy heikentynyt kreatiinin kulkeutuminen. Sen vuoksi tässä tiedettä uudistavassa hankkeessa pyrimme löytämään uusia ratkaisuja kuinka kreatiinia voitaisiin kuljettaa tehokkaammin sen kohdekudoksiin ja soluihin (hermosolut ja sydänlihassolut), minkä avulla monia aivojen ja sydänsairauksia voitaisiin ennaltaehkäistä ja jopa parantaa. Hankkeessa luotu tietotaito ja menetelmät ovat jälkeenpäin hyödynnettävissä myös muissa lääkeaineiden kehitystöissä ja laajennettavissa myös toisiin lääkeaineisiin ja terapia-alueisiin.

Uni on elintärkeä fysiologinen prosessi. Lääketieteen tekniikan räjähdysmäisestä kehityksestä huolimatta unen analysoimiseen liittyvät käytänteet eivät ole kehittyneet. Unianalytiikka perustuu edelleen ihmisen visuaaliseen erottelukykyyn ja univaiheiden luokitteluun 30:n sekunnin jaksoissa pelkästään aivosähkökäyriin perustuen. Tämän projektin päätavoitteena on kehittää automaattinen univaiheistusmalli, joka yhdistelee fysiologisten järjestelmien ja aivojen sähköisen toiminnan tuottamaa informaatiota korkealla aikaresoluutiolla. Mallin tarkoituksena on mahdollistaa koko kehon huomioiva ja kliinisesti relevantti unianalytiikka, ja edelleen terveen ja häiriöisen unen tyyppipiirteiden uudelleenmäärittely.

Diabetes mellitus (DM) lisääntyy hälyttävästi ja uusia terapeuttisia lähestymistapoja DM hoitoon tarvitaan. Tyypin 2 diabeteksessa (T2D) kroonisella endoplasmakalvoston (ER) stressillä on keskeinen rooli beetasolujen toiminnan heikkenemisessä sekä insuliiniresistenssin ja valtimotaudin kehittymisessä. Olemme havainneet, että MANF vähentää ER-stressiä ja siten insuliinia tuottavien beetasolujen kuolemaa hiirillä. Lisäksi pienmolekyyliyhdisteet, jotka matkivat MANF:in toimintaa, vähentävät haitallista ER-stressiä solumalleissa. Tavoitteenamme on testata, estävätkö MANF ja sen mimeetit T2D:n kehittymistä ja sen komplikaatioita hiirimallissa vähentämällä ER-stressiä. Vaikutusmekanismit testataan beetasoluissa, eri kudoksissa sekä ihmisperäisissä solulinjoissa T2D-olosuhteissa.

Suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, jo vastasyntyneellä ilmenevä GRACILE-oireyhtymä on eräs vaikeimpia mitokondriotauteja. Tutkimuksemme päämäärä on selvittää GRACILE-oireyhtymän malleissa mitokondriotautien syntymekanismeja, joiden perusteella voimme kehittää hoitoja. Tämä hanke pohjaa löytämäämme aivan uuteen tautimekanismiin: c-MYC-syöpägeenin ajamaan haitalliseen solunjakautumiseen, joka johtaa kudosten ennenaikaiseen vanhenemiseen ja progerian kaltaiseen sairauteen hiirimallissa. Hoitokokeissa hillitsemme tätä prosessia suoraan geneettisesti ja epäsuorasti lääkkeillä, tavoitteena vähentää haitallista vanhentuneiden solujen kertymistä kudoksiin ja hillitä sairauden etenemistä.

Hankkeessa selvitetään aivojen immuunisolujen, mikrogliojen, merkitystä otsalohkodementiassa. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että otsalohkodementiapotilaiden immuunijärjestelmässä tapahtuu muutoksia, mutta mikrogliojen roolia taudin eri periytyvissä tai kliinisissä muodoissa ei ymmärretä. Tavoitteena on valottaa mikroglioissa tapahtuvia solubiologisia ja toiminnallisia muutoksia ja niiden vaikutuksia hermosolujen ja niiden välisten yhteyksien, synapsien, toimintaan. Tutkimuksessa hyödynnetään potilaista peräisin olevia kantasoluteknologialla tuotettuja mikroglioja ja hermosoluja ja niiden yhteisviljelmiä sekä veri- ja aivo-selkäydinnestenäytteitä. Tavoitteena on otsalohkodementian eri alatyyppien tautimekanismien parempi ymmärrys ja uusien tutkimuslähtöisten biomarkkeri- ja lääkehoidon kohteiden tunnistaminen.

Alzheimerin tautia sairastaa yli 50 miljoonaa ihmistä maailmalla. Suomalaisten dementiakuolleisuus on lähes tuplaantunut viime vuosikymmenenä, eikä taudille ole parantavaa hoitoa. Taudin kululle tunnusomaista on komplementtivälitteinen tulehdusvaste, joka johtaa hermosolujen välisten synapsiyhteyksien poistoon. Vielä ei tiedetä, millä mekanismilla tämä tulehdusvaste käynnistyy ja liittyykö tähän komplementin puutteellinen säätely. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää komplementin säätelijöiden ja hermosolujen ionikuljettajien vuorovaikutusten merkitystä Alzheimerin taudissa, jotka voivat suojata hermosoluja tulehdusvasteelta. Täten tämä tutkimus voi paljastaa aiemmin tunnistamattomia mekanismeja taudin kehityksestä ja avata mahdollisuuksia lääkekehitykselle.

Alzheimerin tauti on nousemassa yhdeksi suurimmista kansansairauksista ikääntyvän väestön myötä. Nykyiset lääkehoidot eivät vaikuta taudissa tapahtuvaan hermosolujen tuhoutumiseen, ja tämän takia uusia lääkekehityskohteita kaivataan kipeästi. Vaikka Alzheimerin taudissa tapahtuvan hermosolutuhon syyt ovat epäselvät, useat havainnot tukevat teoriaa, että beta-amyloidi – Alzheimerin ”plakkien” rakennusaine – vaurioittaa solun kuljetusjärjestelmiä, mikä käynnistää toisen kertymäproteiinin, taun, kasautumisen ja johtaa lopulta hermosolun tuhoon. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voitaisiinko proteiinifosfataasi 2A:han (PP2A) kohdennetuilla yhdisteillä vaikuttaa tähän tapahtumaan joko hajottamalla tau:n kertymiä tai käynnistämällä solun kuljetusjärjestelmä uudestaan.

Leishmania ja Trypanosoma -parasiitit aiheuttavat vakavia sairauksia, kuten leishmaniaasia ja unitautia. Näihin sairauksiin ei ole optimaalisia lääkkeitä, ja parasiitit ovat kehittäneet lääkeresistenssiä useille jo käytössä oleville yhdisteille. Aktiini on kaikista aitotumallisista eliöistä löytyvä keskeinen proteiini. Tutkimuksissamme löysimme merkittäviä eroja parasiittien ja ihmisten aktiinien rakenteissa. Yhdistämällä Ilpo Vattulaisen ryhmän osaamista laskennallisesta biologiasta, sekä Pekka Lappalainen ryhmän osaamista aktiinin liittyvästä rakennebiologiasta ja biokemiasta, pyrimme identifioimaan yhdisteitä, jotka estävät parasiittien aktiinia vaikuttamatta ihmisen aktiinin toimintaan. Tällaiset yhdisteet ovat erinomaisia uusia lääkeaihioita parasiittien aiheuttamien tautien hoitoon.

Suomessa tehdään vuosittain yli kaksi miljardia kliinistä laboratoriotutkimusta, mikä on merkittävä terveydenhuollon palvelu- ja kustannustekijä. Nykyiset lähestymistavat verikokeisiin perusterveyden- ja työterveyshuollossa ovat opportunistisia, eikä niissä oteta huomioon kaikkia terveystietoja tai integroida geneettistä tietoa. Hypoteesimme on, että tekoälyä voidaan käyttää menestyksekkäästi laboratoriotestien optimointiin tunnistamalla henkilöt, joilla on todennäköisesti poikkeavia arvoja ja jotka näin ollen hyötyisivät eniten verikokeesta. Rekisteri- ja geenitietojen avulla pyrimme ennustamaan poikkeavia kreatiniiniarvoja, ja validoimme lähestymistapamme kutsumalla takaisin 2000 henkilöä mahdollista kroonisen munuaissairauden seulontaa varten. Tämä voisi tehdä testauksesta oikeudenmukaisempaa ja tehokkaampaa Suomessa.