Beviljade bidrag

I Europa diagnostiseras årligen cirka 5000 fall av akut lymfatisk leukemi hos barn och unga. Med nuvarande behandling kan cirka 80 % av T-ALL och 90 % av B-ALL botas, men behandlingen är lång och har betydande biverkningar. Vårt forskningsprojekt syftar till att utveckla mer effektiva och mindre toxiska kombinations- och immunologiska behandlingar. Vi söker och optimerar nya läkemedelsbehandlingar som riktar sig mot signalvägarna i B- och T-cellreceptorerna samt mot leukemicellernas ämnesomsättning. Vi utnyttjar kroppens eget immunsystem för att förstärka behandlingssvaret och använder mångdimensionella data som en patientanpassad karta för en AI-modell som förutspår behandlingssvar. Projektets resultat syftar till att minska behandlingsrelaterade biverkningar, förbättra prognosen för leukemi och öka kunskapen om sjukdomens biologi.

Neurologiska sjukdomar såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdom orsakar betydande kostnader på individnivå och är en världsvid socioekonomisk utmaning. Tillgängliga behandlingsmetoder för att förhindra framskridandet av dessa sjukdomar saknas. Autofagi är en cellulär återvinningsprocess och dess dysfunktion är en gemensam faktor för många neurologiska sjukdomar. Denna forskning ämnar studera patienter med en nyligen upptäckt autofagirelaterad genetisk nedsättning, för att förstå hur dessa adapterar och överlever trots dysfunktion i en central homeostatisk mekanism. Forskningen ämnar upptäcka nya rön och måltavlor för terapeutisk utveckling för att bekämpa degeneration. 

I detta projekt undersöker vi hur intracellulära RNA-strukturer påverkar genuttryck i tjocktarmscancer. Vi kartlägger cancerframkallande RNA-strukturer, utreder hur interaktioner mellan RNA och proteiner påverkar RNA-strukturer och definierar hur dessa strukturer framkallar onkogena genuttryck. Vårt mål är att skapa molekyler som kan modifiera intracellulära RNA-strukturer och på så vis motverka cancerframkallande genuttryck. Detta projekt kan leda till utvecklingen av en helt ny typ av cancermediciner som är baserade på RNA-strukturer och samma principer kunde tillämpas till andra sjukdomar i framtiden.

Tjock- och ändtarmscancer är den näst vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken. Det finns ett betydande socialt och ekonomiskt behov av bättre och effektivare behandling av sjukdomen. Utvecklingen av cancer är ett resultat av interaktioner mellan cancercellen och de omgivande cellerna, såsom bindvävsceller. Konventionella läkemedel mot cancer riktar sig mot cancerceller, även om bindvävsceller också är nödvändiga för utvecklingen av cancer. Detta arbete undersöker bindvävscellers funktion under utvecklingen av tjocktarms- och ändtarmscancer. Syftet med arbetet är att identifiera egenskaper hos bindväv som är gynnsamma för cancer, vilket hjälper till att utveckla nya och mer effektiva cancerbehandlingar, samt att förebygga sjukdomen i en population som är genetiskt benägen att drabbas av tjock- och ändtarmscancer.

Vår forskning fokuserar på manliga könsceller och deras unika funktion i överföringen av information mellan generationer och upprätthållandet av liv. Vårt huvudsakliga forskningsintresse är epigenomet, det vill säga den miljö som styr genuttryck, och dess reglering av och påverkan på spermiefunktion. Spermiepigenomet har en central roll för att upprätthålla fertilitet, och förändringar i epigenomet kan också ha mer långtgående, intergenerationella effekter på avkomman. Våra resultat kommer att hjälpa oss att förstå faktorer bakom manlig infertilitet, men också effekterna av faderns miljömässiga exponeringar och livsstil på avkommans hälsa, vilket öppnar nya möjligheter för diagnostisering och förebyggande av sjukdomar.

Dubbelsträngade RNA-virus infekterar ett brett spektrum av livsformer från bakterier, svampar, växter till djur. Till gruppen hör många viktiga patogener, t.ex. fårens bluetongue-virus hos får, risdvärgvirus och humant rotavirus. Trots det breda värdspektrumet är dessa virus funktionellt och strukturellt lika. I det här projektet undersöker vi dubbelsträngade RNA-virus som tillhör cystovirusgruppen och använder kryogenisk elektronmikroskopi (cryo-EM) för att tredimensionellt avbilda de viktigaste stegen i den virala livscykeln på molekylär nivå. Resultaten kastar ljus över dynamiken och det evolutionära ursprunget hos biologiska membranstrukturer. Den nya kunskapen om livscykeln kommer också att stödja utvecklingen av biotekniska tillämpningar baserade på cystovirus.

Detta projekt syftar till att utforska den biokemiska grunden för informationsbearbetning i hjärnan, med fokus på rollen och funktionen hos prionliknande proteiner som genomgår strukturella förändringar under synaptisk aktivering. Vi kommer att undersöka hur dessa prionliknande proteiner självorganiserar sig i experimentella modeller för minnesbildning och om deras strukturella förändringar aktiverar proteinsyntesprogram som krävs för minneskonsolidering i aktiverade synapser. Detta arbete kommer att ge insikter i de biokemiska mekanismerna för informationsbearbetning i synapser och erbjuda nya perspektiv på sambandet mellan prionliknande proteiner och neurodegenerativa sjukdomar associerade med minnesnedsättning.

I detta projekt genererar vi optogenetiska verktyg för däggdjursceller och tillämpar dem på bröstcancermodeller. Optogenetiks är ett forskningsområde som styr cellulära processer med ljus. De optogenetiska verktyg vi skapar baserar på funktionen hos bakteriella fytokromer som känner av rött ljus. Dessa verktyg möjliggör kontrollerad celldöd (apoptosis) av cancerceller med hjälp av rött ljus. De resulterande apoptosverktygen kommer att appliceras på bröstcancercellmodeller och analyseras för att se om de kan användas för cancerterapi. Våra optogenetiska verktyg erbjuder ett alternativ till dagens invasiva cancerbehandlingar, eftersom de kan styras med rött ljus genom patientens hud. De har också potential för en mängd framtida tillämpningar inom grundforskning, bioteknik och biomedicin.

Vi utvecklar bioinformatiska verktyg och maskininlärning för virusidentifiering och karakterisering. Traditionella metoder identifierar inte alltid nya eller sällsynta virus i frånvaro av sekvensinformation. Vi använder oss av metoder vi utvecklat tidigare, som kan läsa och analysera nukleinsyrorna i proverna utan föregående antaganden och identifiera virala genom, inklusive okända virus. Vi utvecklar metagenomiska analysmetoder och ett intuitivt användargränssnitt för att effektivt kunna studera kliniska och miljömässiga prover. Vidare utvecklar vi förutsägelser av förändringar i struktur och funktion hos virus från gensekvensdata. Målet är en snabb, pålitlig analysmetod för att identifiera nya och atypiska viruspatogener, vilket också kommer att främja kontrollåtgärder.

Barndom erfarenheter formar hjärnans utveckling och påverkar risken för att utveckla neuropsykiatriska problem senare i livet. Detta projekt syftar till en omfattande karakterisering av de mekanismer genom vilka stress i tidigt liv påverkar neurala nätverk som reglerar emotionell inlärning och beteende. Parallellt utforskas möjligheter för att förhindra den patologiska utvecklingen, med fokus på kainatreceptorer, en unik familj av glutamatreceptorer som är inblandade i utvecklingen och plasticiteten av limbiska neurala nätverk. Vi förväntar oss att resultaten ska ge ny kliniskt relevant information om neuroutvecklingsstörningar och utsikter för deras riktade behandlingar.

Virus med RNA-genom orsakar de flesta av de nya och återkommande epidemierna av infektionssjukdomar. Projektet syftar till att skapa en heltäckande bild av värdinteraktion under virusreplikation genom att identifiera värdproteiner som hjälper till vid virusreplikation. Vi strävar efter att förstå de specifika åtgärder som varje värdfaktor utför under virusreplikering. Proteinerna skulle kunna hjälpa t.ex. modifiering av värdcellmembran, eftersom virus omarrangerar membranen för att skapa skyddande replikationsvesiklar. Värdproteinerna som är viktiga för virusreplikation är attraktiva nya mål för antivirala läkemedel som kan agera brett mot flera virusfamiljer.

Diagnostiken för neurodegenerativa minnessjukdomar och utvecklingen av behandlingsalternativ bygger på identifiering av patologiska proteinansamlingar (såsom beta-amyloid) och tidiga kliniska symtom (lindrig kognitiv störning, MCI). Ett betydande antal äldre personer har dock exempelvis beta-amyloidansamlingar i hjärnan och förändringar i biomarkörer i cerebrospinalvätskan, även om de inte har demens. Inte heller alla personer med MCI utvecklar en progressiv minnessjukdom. Därför behövs nya tillvägagångssätt för diagnos, bedömning av prognos, behandling och uppföljning av behandlingssvar vid neurodegenerativa minnessjukdomar.

Störningar i nervsignalsystem är de första upptäckbara förändringarna i neurodegenerativa minnessjukdomar och dessa förändringar uppstår innan betydande hjärnatrofi. Förändringar i nervsignalsystem kan mätas med transkraniell magnetstimulering (TMS). Dessutom har våra tidigare studier visat att dessa förändringar kan motverkas hos personer med Alzheimers sjukdom genom användning av transkraniell växelströmsstimulering (tACS).

Detta projekt erbjuder nya verktyg för tidig upptäckt och prognosbedömning av neurodegenerativa minnessjukdomar genom att kombinera TMS-mätningar, nya biomarkörer och analyser av hjärnans elektriska aktivitet. Dessutom är vårt mål att visa effekten av tACS som ett behandlingsalternativ för neurodegenerativa minnessjukdomar.

Schizofreni (SCZ) drabbar 1 % av befolkningen och drivs av överskott av striatal dopamin (DA). Det är dock okänt vad som ökar hjärnans DA i SCZ, så vi kan inte definiera effektiv behandling. Nyligen fann mitt laboratorium att överskott av en av de starkaste funktionshöjande proteinerna för DA-neuronerna, GDNF, sannolikt driver ett överskott av DA hos 20% av SCZ-patienter, vilket möjliggör utveckling av nya läkemedel och biomarkörer. Min forskning för de kommande fyra åren har tre huvudsyften. Först siktar jag på att utveckla våra läkemedelskandidater till patenterbara läkemedelsledningar för att sedan sträva efter kliniska prövningar. För det andra strävar jag efter att bättre stratifiera SCZ-patienter med högt GDNF för att förbättra insikten i överskott av GDNF-driven SCZ. För det tredje syftar jag till att definiera longitudinella biomarkörer för sjukdom och aktuell behandlingsutvärdering med fokus på GDNF-höga patienter.

En naturlig förening, kreatin behövs i hög grad för energihomeostasen, särskilt i hjärnan och hjärtmuskeln. Märkligt nog är kreatintransporten till cellerna försämrad vid många hjärt-kärlsjukdomar och sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS). Därför, i detta vetenskapsförnyande projekt, försöker vi hitta nya lösningar för att kringgå detta problem och leverera kreatin till dess målceller (neuroner och kardiomyocyter), mer effektivt via andra transportmekanismer, vilket kan hjälpa till att förebygga och behandla många CVD och CNS-sjukdomar. Det viktigaste är att det skapade kunnandet och metoden kan tillämpas på andra CVD- eller CNS-läkemedel och utnyttjas till andra terapeutiska områden efter projektet.

Sömn är en viktig fysiologisk process, obligatorisk för mental och fysisk återhämtning. Den analytiska praxisen har dock inte utvecklats, och sömnstading är fortfarande begränsad till mänsklig mönsterigenkänning och 30-sekunders tidsintervall. Därför är huvudmålet med detta projekt att etablera en robust och helautomatiserad helkroppssömnstadiemodell som slår samman information från fysiologiska system och hjärnans elektriska aktivitet med hög tidsupplösning. Detta kan möjliggöra omfattande och kliniskt relevant utvärdering och klassificering av hälsosam och sjuk sömn.

Diabetes mellitus (DM) ökar alarmerande och nya metoder för behandlingen av DM behövs. Vid typ 2-diabetes (T2D) förorsakar kronisk endoplasmatiskt retikulum (ER)-stress betacellernas död, insulinresistens och vaskulär dysfunktion. Vi har upptäckt att MANF, genom att lindra ER-stress, minskar dödligheten av de insulinproducerande betacellerna hos möss. Dessutom minskar MANF-liknande substanserna den skadliga ER-stressen i cellmodeller. Projektets mål är att undersöka om MANF och de MANF-liknande substanserna kan skydda mot utvecklingen av T2D och dess komplikationer i en musmodell genom att minska ER-stress. Verkningsmekanismerna kommer att testas på betaceller och vävnader, samt mänskliga cellinjer i T2D-sammanhang.

GRACILE-syndromet, som tillhör det finländska genetiska sjukdomsarvet, är bland de svåraste av mitokondriella sjukdomar och uttrycker sig redan under fostertiden. Syftet med vår forskning är att kartlägga oupptäckta sjukdomsmekanismer vid mitokondriella sjukdomar och att utveckla nya behandlingsstrategier. Detta projekt är baserat på våra senaste fynd, som visar att cancergenen c-MYC driver skadlig celldelning som leder till cellulär senescens och en progeria-lik sjukdomsbild i vår musmodell. Vi ämnar hämma denna process direkt med genetiska verktyg och indirekt med läkemedel för att bromsa upp den skadliga ackumuleringen av åldrande celler i vävnad och därmed dämpa sjukdomsprogressionen.

I projektet undersöks vilken roll hjärnans immunceller, mikroglia, spelar vid frontallobsdemens. Tidigare studier tyder på att det sker förändringar i immunsystemet hos patienter med frontallobsdemens, men mikroglias roll i olika ärftliga eller kliniska former av sjukdomen är inte klarlagd. Syftet är att belysa de cellulära biologiska och funktionella förändringar som sker i mikroglia och deras effekter på nervcellernas funktion och kopplingarna mellan dem, synapserna. I forskningen utnyttjas mikroglia och nervceller som producerats med stamcellsteknik från patienter och deras samkulturer samt blod- och cerebrospinalvätskeprover. Syftet är att bättre förstå sjukdomsmekanismerna för olika subtyper av frontallobsdemens och att identifiera nya forskningsbaserade biomarkörer och läkemedelsbehandlingsmål.

Alzheimers sjukdom drabbar över 50 miljoner människor globalt. Antalet döda av Alzheimers sjukdom har nästan fördubblats i Finland under det senaste decenniet och det finns inget botemedel mot denna sjukdom. Komplementsystemet är en viktig del av medfödda immunförsvaret men kan också leda på inflammation och gradvis degeneration av synaptiska överföringar i Alzheimers sjukdom. Det är ännu okänt vilken mekanism spelar en framträdande roll i inflammationen men det kan bero på bristfällig hämning av komplementfaktorer.  Vår forskning undersöker samspelet mellan komplementsystemet och neurala jontransportörer som skyddar neuroner från inflammatorisk synapsförlust. Den studien identifierar en ny spelare i Alzheimers sjukdom som kan vara nyckeln till utvecklingen av nya mer effektiva läkemedel.

Alzheimers sjukdom håller på att bli ett stort hälsoproblem i takt med att befolkningen åldras. Nuvarande terapier kan inte stoppa eller fördröja neuronal död som inträffar i sjukdomen, och därför behövs nya läkemedelsmål och kandidater akut. Det är inte känt vad som slutligen initierar neuronal död i Alzheimers sjukdom men det finns växande bevis för att beta-amyloid – huvudkomponenten i Alzheimers plack – skadar cellulära transportsystem som sedan initierar ackumulering av annat protein, tau, i cellerna. Detta leder så småningom till neuronal död. Syftet med studien är att klargöra om vi kan minska tau-ackumuleringen eller starta om den cellulära transporten genom att rikta in oss på proteinfosfatas 2A (PP2A) med små molekyler.

Leishmania- och Trypanosoma-parasiter orsakar allvarliga sjukdomar som leishmaniasis och sömnsjuka. Det förekommer inga optimala läkemedel för dessa sjukdomar, och parasiterna har utvecklat läkemedelsresistens mot flera föreningar som redan används. Aktin är ett centralt protein som finns i alla eukaryoter. I våra studier observerade vi signifikanta skillnader i aktinstrukturerna hos parasiter och människor. Genom att kombinera Ilpo Vattulainens grupps expertis inom beräkningsbiologi, och Pekka Lappalainens grupps expertis inom aktinrelaterad strukturbiologi och biokemi, strävar vi efter att identifiera föreningar som hämmar parasitaktin utan att påverka funktionen av humant aktin. Sådana föreningar är utmärkta nya läkemedelskandidater för behandling av parasitsjukdomar.

I Finland genomförs årligen över 2 miljarder kliniska laboratorieundersökningar, vilket utgör en betydande faktor inom hälso- och sjukvårdstjänsterna samt kostnaderna. De nuvarande metoderna för blodprov inom primär- och företagshälsovården är opportunistiska och tar inte hänsyn till all hälsodata eller till att integrera genetisk information. Vår hypotes är att AI framgångsrikt kan användas för att optimera laboratorieundersökningar genom att identifiera personer som sannolikt har avvikande värden och därför skulle dra störst nytta av ett blodprov. Genom att använda registerdata och genetisk information strävar vi efter att förutsäga avvikande kreatininvärden och kommer att validera vår metod genom att återkalla 2000 personer för potentiell screening av kronisk njursjukdom. Detta skulle kunna göra testning mer rättvis och effektiv i Finland.